Baseada na série australiana de mesmo nome, Wilfred é estrelada por Elijah Wood e pelo co-criador da versão original, Jason Gann. Wood é Ryan, um homem depressivo que pretende se suicidar, já que sua vida não parece ter significado. Entretanto, ele conhece Wilfred, o cão da vizinha Jenna, enxergando o animal como se este fosse uma pessoa, enquanto o resto do mundo o vê apenas como um cão normal. Wilfred se torna o mentor de Ryan, manipulando-o e mostrando um outro lado da vida.
