A série, situada na Terra após a guerra causada pela chegada de alienígenas, acompanha Jeb Nolan e seu retorno à cidade de St. Louis. Agora chamada de Defiance, o lugar serve como campo de refugiados onde vivem humanos e alienígenas civis. Rapidamente ele assume o controle do lugar, atuando como o xerife, enfrentando toda espécie de criminosos. Jeb tem como assistente a jovem Irisa, uma guerreira alienígena da raça Irathients que ele adotou depois de matar seu pai.
